În secolul al 13-lea și al 14-lea, în perioada celui de-al doilea Imperiu Bulgar, a apărut o așezare fortificată numită "Rusi", sau Golyamo Yorgovo, menționată pentru prima oară în anul 1380. Această așezare apare lângă ruinele unui oraș roman. Ulterior și-a consolidat poziția ca un centru comercial important în relația cu ținuturile de pe malul opus al Dunării (ceea ce ulterior devenea România). Cărturarii sugerează că denumirea aceste așezări provine de la Fortăreața Cherven, prin cuvântul rous (care este prezent în multe limbi Slave) și este derivat din francezul rouge și latinul rusos.

În perioada ocupației otomane, invadatorii au distrus orașul în urma unei încercări nereușite de eliberare alcătuită dintr-o armată Valaho-Bulgară, condusă de Mihai Viteazul. În secolul 18 după reconstrucția sa, Ruse numit și Rusçuk ("micul Ruse" în turcă) s-a extins din nou într-o fortăreață impunătoare. Ulterior s-a dezvoltat într-unul din cele mai importante orașe dunărene de sub ocupația otomană, devenind centrul administrativ al Tuna Vilayet ce se extindea de la Varna și Tulcea până la Sofia si Nis.

Tot în Ruse a apărut pentru prima oară primul ziar bulgăresc, iar numeroase școli au fost fondate în această așezare. Aceasta a fost prima localitate ce și-a redenumit și numerotat străzile în Bulgaria ca mai apoi să se înființeze poșta, un spital și un azil de bătrâni. 

Trei mari imperii aveau Ruse ca loc de întâlnire pentru comerț: Austro-Ungaria, Russia și Imperiul Britanic. Franța și Italia și-au deschis ulterior consulate în Ruschuk, micul Ruse. Discret, acest minunat și modern oraș avea să reînvie din cenușa fostelor așezări distruse de-a lungul istoriei.